肾癌新发现,ZHX2 是 VHL 靶点

2018-07-25 序说
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透明细胞肾细胞癌(Clear cell renal cell carcinoma, ccRCC)是肾癌的一种亚型,它其中一个特征是约 90% 的 ccRCC 患者的 von Hippel-Lindau(VHL)基因失活。VHL 是 E3 泛素连接酶复合物(通过靶向脯氨酰 - 羟基化的蛋白质,来发挥蛋白酶体降解的作用)的底物识别亚基。VHL 的典型靶标是缺氧诱导因子(hypoxia-inducible factor, HIF,一种在富氧条件下不稳定的转录因子)的α亚基。HIFα在 ccRCC 发育早期成为稳定因子,诱导促进血管生成和细胞内代谢重编程的转录活动的发生。寻找 HIFα以外的、逃脱被降解命运,并促肿瘤发生的 VHL 底物是一种潜在的 ccRCC 新疗法。最近一期的《科学》(Science)杂志上,Zhang 等人发现了一种新的 VHL 靶标 ZHX2(zinc fingers and homeoboxes 2)。ZHX2 通过调节核因子 B(NF-KB)信号传导来促进 ccRCC 肿瘤发生,它可能是治疗 ccRCC 的新靶标。

ZHX DNA 结合蛋白家族通过其作为转录抑制因子的功能在细胞周期进程中发挥关键作用,抑制细胞周期蛋白依赖性激酶的表达。转录组的分析显示,与健康肾组织相比,ccRCC 患者肾脏中 ZHX1 和 ZHX3 基因表达减少,而 ZHX2 基因在肿瘤中过表达。ZHX1 和 ZHX3 在 ccRCC 肿瘤中的低表达也与较差的总体患者存活率相关,这与它们作为细胞周期进展抑制剂的确定作用一致。然而,科学家对 ZHX2 在 ccRCC 中的功能及其作用机制知之甚少。此外,ZHX2 作为细胞分裂负调节因子的潜在作用令 ZHX2 在肾癌中的过表达现象显得有些异常。

Zhang 等人使用一种体外筛选的方式来鉴定 ZHX2。使用原发 ccRCC 患者的组织样本,他们发现,ZHX2 在缺失 VHL 的细胞核中积累,而无 VHL 缺失的 ccRCC 组织中则不存在这种现象。ZHX2 在细胞模型以及小鼠模型上,都具有维持多种 ccRCC 细胞系的增殖的功能。

为了确定 ZHX2 在 ccRCC 中的促癌机制,Zhang 等人使用全基因组方法,发现 ZHX2 能正向调节许多 NF-KB 靶基因的表达。在 VHL 基因失活的 ccRCC 中,NF-KB 通过以前未知的机制介导炎症和抗细胞凋亡信号通路的激活。ZHX2 与经典 NF-KB 亚基 p65 组成复合体,在多个 DNA 位点(以组蛋白 H3 Lys4 三甲基化(H3K4me3)和组蛋白 H3 Lys27 乙酰化(H3K27ac)为标志)与 NF-KB 共同基序结合,调控 NF-KB 的转录活力。Zhang 等人进一步证实,NF-KB 信号传导的抑制减弱了 ccRCC 细胞的生长。值得注意的是,转录分析显示,NF-KB 靶基因的表达增加与 ccRCC 中较差的患者存活相关。这些发现可以解释为什么 ZHX2 在 ccRCC 中过表达。

在 Zhang 等人之前,有团队使用 VHL 靶标筛选方法,发现 NDRG3(NDRG 家族成员 3)是 VHL 的潜在靶标。NDRG3 是一种氧调节蛋白,可以激活 Raf-ERK(细胞外信号调节激酶)信号传导,从而促进肿瘤生长。缺氧肿瘤微环境中积累的乳酸直接与 NDRG3 结合,抑制脯氨酰羟化酶 -VHL 机制,并防止 NDRG3 被降解。Zhang 等人进行的体外筛选旨在寻找在疾病发展早期稳定存在的蛋白质,因为 VHL 的双等位基因失活是最早的致瘤事件之一,仅发生在染色体 3p 丢失之后。然而,缺氧 ccRCC 肿瘤中的乳酸积累可能有助于稳定一些体外筛选未检测到的其它因子,毕竟体外筛选无法准确地模拟肿瘤微环境。值得注意的是,Zhang 等人并未报道 NDRG3 是 VHL 底物。将来我们可以在缺氧细胞开展这种筛选操作,寻找乳酸积累下游的蛋白质修饰。这将更密切地反映晚期疾病,包括肿瘤缺氧。

目前的一大难题在于将患者分层,使其更能从靶向治疗中受益。最近人们在对 ccRCC 患者分型上取得了重要进步:polybromo 1(PBRM1)基因丢失的患者更可能对免疫检查点阻断方法产生响应。然而,个性化地为患者选择小分子抑制剂仍然并非易事。基因组和临床前数据表明,抑制 HIF2α在治疗大多数 ccRCC 患者中是有效的。然而,在实践中,HIF2α抑制对一些肿瘤不起作用,即使这些肿瘤表达 HIF2α,而且最初对治疗敏感的肿瘤也会产生抗性。新兴策略的重点是确定 ccRCC 中可靶向的代谢适应,这可能有益于更大的、具有不同遗传背景的患者群体。这涉及多种代谢酶,尽管这些酶在 ccRCC 中普遍缺失,但我们可以使用表观遗传药物重新表达这些酶,从而改变 ccRCC 细胞的代谢,并杀伤肿瘤。生物标志物(例如 ZHX2)的鉴定是一种新的患者分层方法——根据患者对肿瘤组合疗法的敏感度分层,并靶向新的临床可操作途径,例如 NF-KB 信号传导。然而,与大多数转录因子一样,目前要从药理学上抑制 NF-KB 还是有一定难度的。

Zhang 等人的工作也提出了其它问题,包括:其它因素如何调节 ZHX2 蛋白的稳定性?可能存在其它非 VHL 依赖性机制调节 ZHX2 的稳定性,因为 ZHX2 蛋白的量并不总是与 HIFα丰度相关,且恢复 VHL 表达后,ZHX2 也未被完全降解。此外,由于 ZHX2 在某种程度上表达在 VHL 突变患者的肾上皮中,这种转录因子在 ccRCC 发展之前是否在健康肾组织中发挥作用?

由于 ZHX2 和 HIF2α分别调节 ccRCC 的不同的靶基因,所以它们很可能在肿瘤发生中具有互补作用(图“ZHX2 促进肿瘤发生”)。此外,NF-KB 下游的、负责促进 ccRCC 生长的关键途径和机制还未确定。鉴于敲除 ZHX2 仍然无法完全改善肿瘤生长,未来需要研究 ZHX2 敲除下游的细胞生长表型。此外,在较大患者群体中评估 ZHX2 的过表达及其后果也具有重要意义。

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在肝细胞癌和霍奇金淋巴瘤中,ZHX2 是一种肿瘤抑制因子,机制是转录抑制细胞周期蛋白 A 和 E 的表达。这与其在 ccRCC 中的作用形成对比,在 ccRCC 中 ZHX2 通过其在 NF-KB 靶基因表达中的积极作用来促进肿瘤发生。未来一个有趣的研究方向将是研究 ZHX2 在各种肿瘤中的表达和功能。这些研究强调了在确定给定分子是否具有致癌或肿瘤抑制作用时谱系特异性的重要性。

原文检索:

Danielle J. Sanchez. (2018) Transcriptional control of kidney cancer. Science, 6399:226-227.

张洁 / 编译

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    肾癌(英语:Kidney cancer or renal cancer),系一种由肾脏细胞癌变引发的癌症。 两种最普遍的肾癌分别是肾细胞癌(renal cell carcinoma, 缩写为 RCC)和发于肾盂的移行细胞癌(transitional cell carcinoma, 缩写为 TCC)。这两种癌症的名字显示了相应癌变发生的部位。 种类不同的肾癌,其发病机理也不同,每种肾癌产生的长期效应也不相同。另外,治疗肾癌需要对癌症进行癌症分期,并根据分期结果进行相应治疗。80% 的早期肾癌都是肾细胞癌,而发于肾盂的移行细胞癌又占了其余 20% 中的大部分 。

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