你的基因会“抽搐”吗?

2017-09-28 序说
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许多癫痫及癫痫综合征都具有遗传特征。我们到底遗传了什么导致癫痫的发生?异常的基因表达会导致大脑发育上出现不同程度损伤。

皮质发育畸形(MCD)

大脑皮质发育畸形(MCD)是发展性疾病的主要原因,包括严重的癫痫或生殖缺陷。而导致 MCD 的异常基因主要参与细胞增殖和分化,神经元迁移或大脑皮层组织发育迟缓。无脑回、巨脑回或皮层组织严重异位都是由于神经元的异常迁移引起严重的神经损伤。

研究表明 LIS1、DCX、ARX、RELN、VLDLR、ACTB、ACTG1、TUBG1、KIF5C、KIF2A 和 CDK5 基因异常与这些畸形相关。MCD 中例如皮质异位与 DCX,FLN1A 和 ARFGEF2 基因的异常表达相关,同时引起神经和认知不同程度损害。巨脑、多发性硬化症或局灶性皮层发育不良与 PI3K-AKT-mTOR 通路的基因突变相关。

与 MCD 相关的癫痫临床表型是十分复杂的。了解皮质畸形的遗传和分子基础可以帮助我们快速的发现新的致病基因,同时在另一些研究中提供证据 -- 不同的皮质畸形可能是不同发育阶段所出现的异常。

近期,意大利的一项研究表明癫痫患者的编码钠及钾通道的基因中大约 50% 会产生突变。SCN2A 是最常见的突变基因,其次是 SCN1A,KCNQ2,STXBP1,SCN8A,CDKL5 和 MECP2。除此之外,23 个额外的基因中也发现了突变,而且发现其中大多数与癫痫密切相关。

神经网络层面

另外从神经网络层面来说,兴奋 - 抑制失衡是发作性疾病和神经性精神病的常见病理基础,包括癫痫,精神分裂症和孤独症,它会导致皮层电生理性质的改变。

皮层中间神经元(cINs)是大脑组织必不可少的神经连接并调控着整个神经网络。这种动态调节皮层活动是正常认知的必要条件,并且是学习和记忆得以实现的基础。更重要的是 cINs 会通过抑制性神经递质 GABA 用以保持大脑皮质中兴奋 - 抑制的平衡。

异常的新皮层兴奋 - 抑制平衡是由 cIN 缺陷引起,引起如癫痫病和神经精神病等疾病。cIN 的异常会影响我们复杂认知能力,包括工作、记忆、感觉统合和语言技能。

此外最近的研究表明在子宫内胚胎如果暴露于致畸环境,如酒精、香烟或大麻素,都会破坏 cIN 发展而有可能导致行为异常。

现今一个基因一种疾病的假说已被证实对于大多数综合征是不正确的。因此临床医生不能只单纯诊断某一种基因表型,而应该考虑到不同基因突变相关表型可能重叠,或可能由同一基因中的突变引起的一系列表型谱。基因表型相关性加大了通过分析基因型来治疗癫痫的难度,临床医生很难选择患者最根本的引发癫痫的基础候选基因。

当癫痫综合征表型分类不明确时,基因应该在更广泛和更全面的基因组中进行筛查。非典型癫痫综合征表型的分子诊断可以拓宽表型 - 基因型相关性研究。

最近在遗传学的研究中关于下一代基因测序有了新进展。特别是针对皮层发育的关键基因进行大规模并行测序面板的研究,希望可以通过一种快速和具有成本效益的遗传工具诊断这些畸形。在同一实验中进行多基因筛选帮助我们更多认识到新基因型 - 表型相关性的优势,并可能识别 MCD 的遗传原因的分子诊断中缺失的内容。然而这中筛选方法取决于在每个实验中筛选的基因数目,所以下一代测序分析可能会提供更多的变体。为了避免基因诊断的片面性,我们需要对于每一位患者的表型进行细致的分析,包括一些潜在的病因。

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    癫痫症本不是一种病,而是一种症状,癫痫就是脑神经细胞不正常放电所产生的现象,一般人的印象中,癫痫发作时,病人一定会意识昏迷、四肢抽搐、口吐白抹,其实不尽然。癫痫发作,会因放电部位的不同,而有各种不同的发作症状。可以表现为运动、感觉、意识、精神等多方面的功能障碍。

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