基因快捷测序,服务更多“朱莉”们

2018-06-08 序说
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好莱坞女星安吉丽娜·朱莉为了预防癌症,先后切除了乳腺、卵巢和输卵管。促使她做出这一决定的是基因检测技术。检测发现,她携带 BRCA 这一家族基因,让她有很大几率罹患癌症……

为了服务更多的“朱莉”们,生物科学家不断研发新的技术和工具,以求快捷、准确地破译人体 DNA(脱氧核糖核酸)密码。日前,比利时校际微电子中心发表公报说,该中心成功开发出一种能直接读取单分子 DNA 碱基的新型光学纳米孔器件,有望用于基因快捷测序。

这一新工具如何应用?目前基因测序技术发展又如何?记者带着问题采访了业内专家。

三代设备更新换代速度加快

“表观遗传学是遗传学研究中最为前沿的领域之一,研究 DNA 序列不发生改变的情况下,基因表达发生了可遗传的改变等现象。目前使用的测序方法大都基于表观遗传,繁琐费时且价格昂贵。”近日,南开大学泰塔生物技术研究院刘斌研究员评价比利时同行的研究成果时,认为“这一研究是未来大方向,具有广阔应用前景”。

一滴血检验有何遗传病,一口唾沫预测未来健康情况……走过 32 个春秋的基因测序技术,对生物医学和人类健康产生了极大促进作用,这一技术本身也日新月异。1986 年,第一台商用基因测序设备出现;隔了 19 年,第二代测序设备才投入使用。而从第二代设备到第三代设备,人类只花了 5 年时间。“这说明基因测序设备更新换代速度加快。”刘斌分析道。

第一代测序技术,主要基于弗雷德·桑格尔提出的双脱氧终止法测序原理,结合荧光标记和毛细管阵列电泳技术来实现测序的自动化,基本方法是链终止或降解法,人类基因组计划就是基于这种测序技术。第二代测序技术,在通量、准确度上都有了较大提高,测序成本也大幅下降,是目前商用测序的主流。第三代测序技术又称单分子 DNA 测序,即通过现代光学、高分子、纳米技术等手段来区分碱基信号差异,以达到直接读取序列信息的目的。

将碱基转换为光电信号

“刑侦警察在办案,会借助仪器和光来捕捉犯罪嫌疑人留下的指纹、脚印等蛛丝马迹。基因测序技术和这个类似,也是通过仪器,利用光学原理来实现。”说起基因测序,刘斌形象地比喻道。目前市面上所有的测序基本都需要光学或者电学结构,把不同的碱基转换为光学或者电信号(原始数据),后续通过一级分析才能将这些原始信息转换为生物信息学分析可用的碱基(ATCG)。

“当 DNA 分子穿过表面等离子体纳米缝时,就会同时激发表面增强拉曼光谱,提供碱基分子的‘指纹图’, 以达到化学键水平的精准识别。由于拉曼光谱能识别到化学键的水平,所以这项技术不仅仅可以用来进行 ATCG 的碱基测序,也可以对碱基的甲基化、硫基化修饰等化学修饰进行鉴别。”刘斌介绍说,碱基修饰就是分子结构的修饰,因此无论从准确性还是检测范围,都会比目前的方法更好。

与二代技术比,第三代基因测序技术目前成本错误率还是比较高。以每 100 万个碱基所需花费为例,二代基因测序成本最高合人民币 1 元,而三代测序成本最高需要 7 元左右。不过刘斌乐观地认为,随着技术的进步和稳定,未来 5 年内,三代基因测序的价格将大幅度下降,“全基因组测序,未来价格会降到 1000 元以下”。

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