艾滋病疫苗离上市还有多远?

2017-09-15 序说
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经过三十年的研发,目前仍然没有一例艾滋病疫苗达到上市标准,但随着科学家们对艾滋病病毒结构、作用机制及人体反应等研究的不断深入,新的艾滋病疫苗有望取得突破。

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国内有媒体最近报道了美国强生公司一项新艾滋病疫苗的安全性临床试验结果,由于采用“全球首次 HIV 疫苗临床试验”、“100% 产生了对抗 HIV 的抗体”等说法,迅速被国内众多媒体转载,引发普遍关注。不过很快,就有专业人士指出,这是一项对科学研究的过度解读甚至是误读,因为这只是一项很初步的临床试验结果,仅仅证明强生公司研发的这种疫苗具有良好的耐受性,并且有一定的免疫应答,但是所产生的抗体是否能对抗 HIV,对受试志愿者是否能起到较好保护作用,还需要进一步临床试验证据。

在 30 年艾滋病疫苗研究历史中,曾经出现过很多这种令人鼓舞的临床研究结果,但是大多数最后都折戟沉沙。面对狡猾而善变的艾滋病病毒,科学家们不断经历希望、失败、新希望的过程,能否为我们带来安全有效的艾滋病疫苗呢?

屡败屡战

艾滋病又称获得性免疫缺陷综合征。据推测,该病是在 19 世纪末或 20 世纪初出现的,但是直到 1981 年,艾滋病才被美国疾病预防控制中心确定为一种新的疾病。1984 年,美国国家癌症研究所宣布找到艾滋病的罪魁祸首——人类免疫缺陷病毒(HIV),一种专门攻击人体免疫系统,使机体丧失免疫能力的逆转录病毒。

由于不健康的性生活、不正规的输血、注射吸毒和母婴传播等原因,加上艾滋病病毒潜伏期长,艾滋病迅速成为对人类健康造成巨大威胁的全球公共卫生问题。据世界卫生组织数据,目前全球艾滋病携带者约有 3670 万人,每年新增感染者约 200 万人,死亡病例累计超过 3500 万人。非洲地区受艾滋病影响最为严重,艾滋病携带者超过 2500 万人,南非则是艾滋病携带者最多的国家,超过 680 万人,占南非总人口的 18%,美国约有 120 多万人感染艾滋病病毒,中国的艾滋病携带者约有 60 万。艾滋病给世界各国造成巨大的社会问题和沉重的经济负担,到 2031 年,全球每年花在艾滋病治疗和预防上的费用将多达 350 亿美元,是目前的 3 倍。

预防性疫苗研发成为减少艾滋病传播的重要希望,以至美国卫生与公共服务部在刚刚发现 HIV 不久,就急切地宣布将在两年内研制出艾滋病疫苗。1987 年,美国国立卫生研究院启动了历史上第一个艾滋病疫苗的临床试验,卫生部官员、科学家和公众都很兴奋,大家以为很快就能等到艾滋病疫苗上市,从而消灭艾滋病。

不过之后的 30 年间,全球科学家们开发的艾滋病疫苗多达四十多个,在美国国立健康研究院旗下临床试验网站登记已完成的各阶段临床试验就有两百多次,全球每年用在艾滋病疫苗研发的经费超过 8 亿美元,但是至今仍没有一个艾滋病疫苗达到上市标准。

大多数艾滋病疫苗只是开展了早期临床试验,包括临床 I 或 II 期试验,主要测试健康人群对这些疫苗的耐受力,就像最近强生公司开展的艾滋病疫苗临床试验一样,只是证明这些疫苗具有较好的耐受性,且没有严重副作用,而疫苗是否有良好的保护效果,即有效性,则需要大规模的临床 III 期甚至 IV 期试验进行评价。

迄今为止,只有六项有效性临床试验得以完成,但是仅有一种艾滋病疫苗证明有一定保护效果。该临床试验是由美国陆军医学研究和物资司令部发起,所用疫苗为联合疫苗,由两种疫苗组成,一种是由法国赛诺菲(Sanofi-Pasteur)公司开发的 ALVAC 疫苗,用于初次免疫,另一种是由美国 VaxGen 公司研发的 AIDSVAX 疫苗,用于加强免疫,这两种疫苗在之前进行的独立试验中都不能有效预防 HIV,研究人员希望两种疫苗的联合免疫,能产生较好的保护效果。该临床试验开始于 2003 年,在泰国招募了 1.6 万多人,结果显示在免疫一年时,试验组的 RV144 保护率比对照组提高 60% 以上,到 3.5 年之后,试验组的保护率只比未注射疫苗的对照组高出 31%。这是迄今为止最好的艾滋病疫苗有效性临床试验结果,不过这种预防效果显然不能达到上市标准。

另一项引人瞩目的艾滋病疫苗临床试验 HVTN-505,由美国国家过敏和传染病研究所于 2009 年发起,采用了与 RV144 不同的策略,即用一种复制缺陷型的重组 5 型腺病毒作为载体,携带多种艾滋病病毒包膜糖蛋白的抗原基因,将携带抗原基因的腺病毒载体对志愿者进行初次免疫,再用一种免疫强化剂使其在体内表达抗原,从而激活抗体产生。该临床试验主要在美国 19 个城市进行,招募了 2504 个志愿者,结果发现,注射疫苗组感染艾滋病的人数竟然比未注射的对照组要多,而且免疫并没有降低艾滋病感染者体内的病毒载量。2013 年 4 月,该研究所宣布停止该临床试验。虽然并没有证据表明,注射这种重组 DNA 疫苗会使受试者感染艾滋病的风险增加,但是该疫苗没有保护效果是不争的事实。

中国疾病预防与控制中心的研究人员也开发了具有自主知识产权的艾滋病疫苗,他们利用天坛痘苗病毒作为载体,表达 HIV 表面糖蛋白抗原作为疫苗,临床 I 期试验显示了该疫苗安全性,临床 II 期试验也已完成,临床结果有待公布。

知己知彼

艾滋病疫苗的研发之所以如此艰难,主要有几个重要原因。一是艾滋病病毒非常善变,仅其包膜糖蛋白的可能突变形式就达 13000 种以上,单个或少数几种疫苗很难对付变化莫测的艾滋病病毒;二是艾滋病病毒善于潜伏,一般潜伏期为 8 -10 年,病毒感染人体免疫细胞后,会将病毒 DNA 整合到宿主基因组中,很难清除;三是艾滋病病毒只对人类造成伤害,灵长类动物虽然也有类似的病毒 SIV,但是却不发病,很多 HIV 疫苗在猕猴身上能产生对抗 SIV 的中和抗体,但是在人体临床试验中却不能诱导产生中和 HIV 的特异抗体。

这些都是艾滋病病毒自身特点,艾滋病病毒是现已发现病毒中结构最为复杂的,经过三十多年的努力,科学家们对其分子结构、作用机制、起源历史等可以说是了如指掌。但是,研发艾滋病疫苗最主要的困难还在于,人们对机体如何应对艾滋病病毒的免疫机制还不是很清楚,这也是最近科学家们努力的主要方向。

天花、埃博拉等病毒感染人体后,感染者中都会有一定比例自愈者,但是尚没有发现一例艾滋病自愈病例,而且艾滋病感染者对艾滋病病毒的免疫反应较弱,刚开始只是产生一些非特异抗体,要等到感染数年之后,才能生产特异的中和抗体,但是此时病毒往往已经遍布全身,在众多的免疫细胞中大量繁殖,甚至会找到一些抗体难以抵达的藏身之所躲藏起来,导致这些中和抗体很难彻底清除病毒。

不过,最近有人在艾滋病感染者体内发现少量能中和大多数艾滋病病毒亚型的广谱中和抗体,引起艾滋病研究领域科学家的广泛关注,大家希望能设计出特效疫苗,激发机体大量产生这种广谱中和抗体。2016 年 9 月,一个瑞士苏黎世大学科学家领导的科研团队在《自然医学》杂志报道称,通过对近 4500 名艾滋病感染者进行深入分析,发现其中有 239 名体内产生了广谱中和抗体,而这些广谱中和抗体含量与病毒载量、密度以及感染时间相关,另外该研究还发现黑人感染者产生的中和抗体量要显著高于白人,而且不同的病毒亚型也对中和抗体的产生有一定影响。尽管目前所有艾滋病疫苗均没能引发机体产生广谱中和抗体,包括 RV144 免疫方案和 HVTN-505 免疫方案,但是这项研究对艾滋病疫苗研发和免疫方案设计有所帮助。

新的希望

尽管 RV144 临床试验没有取得理想效果,但是给研究人员带来新的希望和启发。

一个由美国国家过敏症与传染病研究所、盖茨基金会、美国军方 HIV 研究项目、法国赛诺菲公司、美国 HIV 临床网络、瑞士诺华公司等机构联合组建的合作组织,在 RV144 临床试验基础上开展了很多改进研究,针对南非常见的艾滋病病毒 C 亚型,对所用疫苗、加强免疫程序进行了多处调整,形成了新的免疫方案。该免疫方案于 2015 年完成了临床 I /IIa 临床试验,除了采用免疫效果更好的疫苗,还将免疫时间从半年延长到一年,强化免疫也增加了一次,同时增加一个免疫强化剂,结果显示该免疫方案能引发机体对艾滋病病毒 C 亚型产生免疫反应,效果不低于 RV144。

经过评估,该合作组织 2016 年底启动了该免疫方案的有效性临床试验,代号为 HVTN 702,计划在南非招募 5400 名志愿者,年龄 18 岁到 35 岁,在一年内接受 5 次免疫注射,预计到 2020 年结束。研究人员希望通过上述调整,能增加疫苗效价,提高疫苗密度,并延长疫苗作用时间,以期引发更强的免疫反应,产生更多的中和抗体,以提升该免疫方案的免疫效果,至少与 RV144 临床试验中免疫一年时的保护率 60% 相当。

除了这些临床试验,该联合攻关组织还准备了多项新的免疫方案,其安全性临床试验均已陆续开展。其它多个研究机构也加入到艾滋病疫苗的研发中,强生公司所设计的疫苗则是一种更新颖的马赛克疫苗,即把两种不同艾滋病病毒亚型的多种抗原集中在一种疫苗上,临床前试验显示,该疫苗可将猕猴单次暴露猕猴艾滋病病毒的感染风险降低 94%,而 6 次暴露后,保护率仍可达 66%。安全性临床试验则表明该疫苗具有良好的耐受性,并能让受试者都产生免疫反应。

虽然过去 30 年的努力,证明艾滋病疫苗研发不会一蹴而就,但是随着科学家们对艾滋病病毒特点、人体免疫系统与病毒相互作用机制等方面了解得愈发透彻,艾滋病疫苗一定能研制成功。在此之前,艾滋病疫苗研发的任何重大进展,都值得期待。

(本文首发于 2017 年 9 月 14 日《南方周末》)

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    人类免疫缺陷病毒(英语:human immunodeficiency virus,缩写为 HIV)是一种感染人类免疫系统细胞的慢病毒,属逆转录病毒的一种。普遍认为,人类免疫缺陷病毒的感染导致艾滋病,艾滋病是后天性细胞免疫功能出现缺陷而导致严重随机感染及 / 或继发肿瘤并致命的一种疾病。艾滋病自 1981 年在美国被识别并发展为全球大流行至 2003 年底,已累计导致两千余万人死亡。人类免疫缺陷病毒通常也俗称为“艾滋病病毒”或“艾滋病毒”。

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