DNA 循环结构可能是治疗脑肿瘤的机会

2017-09-13 序说
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普通脑细胞如何调节关乎脑正常发育和脑肿瘤生长的 NFIA 基因表达?

这项《自然 - 神经科学》(Nature Neuroscience)文章 的通讯作者贝勒医学院神经科学副教授 Benjamin Deneen 博士说:“我们在动物模型中研究了脊髓发育过程中,三个组件调节 NFIA 基因表达的相互作用方式。”

神经胶质细胞是占据神经中枢系统 70% 的细胞,同时功能强大。基因表达的调节方式是协同作用且多水平的,但各水平之间的相互作用仍未能被完全理解。

Deneen 和同事探索了三个水平的基因调控对 NFIA 基因表达的激活作用:包括增强子(与 NFIA 基因有一段距离但能影响基因表达的区域)、转录因子(与增强子结合的蛋白)和相关 DNA 的三维结构(三维基因组学)。

首先,他们采用了一种非传统的方式来鉴定参与 NFIA 基因表达调控的增强子。与传统的生物信息学预测潜在具备增强子活性的 DNA 区域不同,该研究组使用了活鸡胚鉴定技术,直接筛选与脊髓发育有关的 NFIA 基因表达增强元件。

“鸡胚骨髓系统是一个强大的增强子功能筛选和验证模型,”Deneen 说。“该系统允许我们一次性识别多个增强子,它们可能位于 DNA 的特定位置,也可能在不同时间开始工作。与此同时,我们能精确地找到控制它们的转录因子,还能确定此时 DNA 链所形成的独特的三维结构“DNA 环”,该结构令增强子和转录因子向 NFIA 基因靠近,促使 NFIA 蛋白转录。”

新模型的应用

“我们将基础研究拓展到神经胶质瘤的研究,这种源于胶质细胞的脑肿瘤是最致命的癌症之一,5 年生存率不到 5%,”Deneen 说。

“我们之前的研究表明,NFIA 对胶质瘤的形成很重要,”Deneen 实验室的博后研究员、文章一作 Stacey Glasgow 博士说。“在这篇文章中,我们利用染色质构象捕捉(Chromatin conformation capture assay,3C)试图观察正常胶质细胞和胶质瘤细胞的三维 DNA 环,以及破坏该结构后的细胞变化。”

研究人员发现,正常胶质细胞中的 DNA 环,胶质瘤细胞也有。当正常细胞的 DNA 环被打乱后,细胞不再表达 NFIA 基因,预期的细胞发育停滞。当胶质瘤细胞的 DNA 环被打乱后,细胞 NFIA 表达量下降,增殖能力减弱。

这项研究为神经胶质瘤的治疗又提供了一种新方法,干扰 NFIA 表达所需的 DNA 环可间接减少 NFIA 表达,这是一种阻止肿瘤扩散的潜在策略。

期刊参考

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1 Glia-specific enhancers and chromatin structure regulate NFIA expression and glioma tumorigenesis 暂无下载

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