RNAi 疗法再爆安全问题 Alnylam 血友病疗法因患者死亡暂停

2017-09-11 序说
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RNAi 疗法开发领域的领军企业——美国生物技术公司 Alnylam 近日遭受重创,该公司已更新 2 个 RNAi 疗法 fitusiran 和 givosiran 的临床项目,其中 fitusiran 开发用于体内已产生和未产生抑制剂的 A 型血友病和 B 型血友病的治疗,但因发生患者死亡事件,项目紧急叫停;givosiran 开发用于急性肝卟啉症(AHP)的治疗,目前一切顺利,预计年底进入 III 期临床开发。

尽管 givosiran 项目如期顺利推进,但 fitusiran 项目中的患者死亡事件还是在投资者中引发了普遍恐慌。今晨,Alnylam 公司股价在盘前交易中下挫 13%。

fitusiran:II 期临床 OLE 暂停药物治疗

当前,fitusiran 有多个临床研究正在开展,包括一项 II 期临床研究 OLE 和一项 III 期临床研究 ATLAS。根据已发布的声明,Alnylam 已暂停 OLE 研究,其原因是有一例 A 型血友病患者因致死性的严重不良事件——血栓事件死亡。而 ATLAS 研究虽已启动,但目前尚未开始患者治疗。据悉,死亡的这例患者,在入院前大约 9 天发生了运动诱导的右侧髋关节疼痛,接受了 3 剂凝血因子 VIII 浓缩液输注治疗,每剂相隔 3 天。在入院前 4 天,在接受第 3 剂输注时,发生了严重头痛。

最初这例患者被怀疑患上了病毒性脑膜炎。然而,经 CT 成像诊断为蛛网膜下腔出血,采用每天 2 - 3 次 VIII 浓缩液输注治疗。在医院的 14 天里,尽管输注 VIII 因子,但患者的病情却变得越来越严重,并最终死于脑水肿。研究人员报告称,这例患者最初诊断的蛛网膜下腔出血与 fitusiran 不相关。Alnylam 公司随后开展了调查,包括由 3 个独立的神经放射学专家查阅 CT 扫描结果。所有专家于 9 月 1 日证实,起始事件为脑静脉窦血栓形成,而不是蛛网膜下腔出血。由于这些意见,Alnylam 决定暂停相关临床研究中的 fitusiran 治疗,以进一步探讨事件与药物关联的可能性,并制定一个计划来降低风险。

givosiran:年底启动 III 期临床

至于 givosiran 项目,在急性间歇性卟啉病(AIP)患者中开展的一项 I 期临床研究的中期分析数据显示,与安慰剂组相比,givosiran 治疗组尿中 ALA 减少 80% 以上、预计的卟啉症发作年平均次数降低 70% 以上。安全性方面,除了卟啉发作之外,有 3 例患者报告了 4 起严重不良事件,包括一起致命性的出血性胰腺炎。然而,经调查确定,这些严重不良事件与 givosiran 无关。

基于该研究数据,欧洲药品管理局(EMA)已授予 givosiran 快速审批程序(PRIME)资格,该程序旨在加速医药短缺领域重点药品的审批进程。而在美国方面,美国食品和药物管理局(FDA)之前也授予了 givosiran 突破性药物资格(BTD)。

经过与 FDA 协商一致,Alnylam 已计划在今年晚些时候启动一项 III 期临床研究,预计在 2018 年年中可以获得中期分析数据。届时,Alnylam 将根据该 III 期研究数据提交 givosiran 治疗 AHP 的新药申请(NDA)。

RNAi 疗法安全事件频发,出路在何方?

事实上,这并不是 Alnylam 第一次遭遇患者死亡事件。去年 10 月初,该公司开发治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变(ATTR)心肌病的 RNAi 疗法 revusiran,在 III 期临床中因用药组比对照组死亡人数更多且疗效也不十分明显,而被迫立即终止项目开发。revusiran 曾被认为是 Alnylam 公司的未来希望之星,然而此次事件却带来了灾难性的重创,受此影响,公司股价暴跌 41%。

而在 revusiran 项目被迫终止的前一周,Alnylam 公司还有一种治疗罕见肝脏疾病——α- 1 抗胰蛋白酶(AAT)缺陷症的 RNAi 疗法 ALN-AAT 因 I /II 期临床研究中最高剂量组有 3 例患者肝酶水平异常偏高也被迫终止项目开发。

RNAi(RNA 干扰)是生物学上的一次革命,代表了理解细胞中蛋白质合成方面的一个重大突破,同时也是一种全新的药物发现和开发方法。RNAi 的发现被誉为“每十年一次的重大科学突破”,是当今生物学和药物发现领域最有发展前景的一个前沿领域。RNAi 疗法能够有效沉默目标基因的 mRNA,被认为是攻克包括遗传病在内多种疑难杂症的有力工具之一。

然而,长期以来 RNAi 疗法的安全性却一直受到业界担忧。此前,该领域已有多个公司发生研究失利,为这一疗法的前景蒙上了一层阴云。而作为该领域的领军企业,Alnylam 公司的一连串研发失利无疑是该领域最沉重的打击。

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    RNAi

    RNAi 是由双链 RNA(double-stranded RNA,dsRNA)分子在 mRNA 水平关闭相应基因的表达或使该基因沉默的过程,因此又被形象地称为基因敲除(knock-down)或基因沉默(gene silencing),是一种典型的转录后基因调控方法,又称转录后基因沉默(post-transcriptional gene silencing,PTGS)。最早有关 RNAi 的报道出现在 1990 年,由两个不同的研究小组同时报道了转基因植物中的 RNA 干扰现象。RNAi 技术在功能基因组学领域掀起了一场真正的深刻革命,并将彻底改变这个领域的研究步伐。为此,《Science》杂志和美国科学促进会将 RNAi 技术评为 2002 年度最重大的十大科学成就之首,成为该年度最耀眼的明星。

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