人造基因缺陷揭示遗传疾病新靶标

2018-06-14 序说
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DNA 修复对健康有机体至关重要。在我们生命的每一天中,我们细胞的遗传物质都会出现数以万计的损害。因此,在进化过程中发展出了各种各样的修复机制,使细胞能够快速反应并修补受影响的 DNA 链。

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这是缺乏 FANCC 基因的 HAP1 细胞的免疫荧光染色,用 MMC 处理 24h,对 BRCA1,53BP1 和 DAPI 染色。

当这些修复机制失效时,机体就无法修复 DNA,就会出现许多疾病,如范可尼贫血 (Fanconi anemia,FA),这是一种常染色体隐性遗传性血液系统疾病,患者细胞不能修复 DNA 损伤,因为修复能力的缺乏,范可尼贫血症患者是很多癌症的高危人群,尤其是白血病以及头部和颈部癌症。到目前为止,还没有发现这种疾病的治疗疗法。

奥地利科学院 CeMM 分子医学研究中心首席研究员 Joanna Loizou 致力于这种疾病的研究,他们希望能了解受损的 DNA 及其复杂的修复机制,并且寻找新的抗 FA 分子靶点。

在最新一项研究中,研究人员寻找与 FA 基因遗传相互作用的其它基因,这些基因对疾病的治疗至关重要。

这一研究成果 公布 在《自然 - 通讯》(Nature Communications)上,由来自剑桥大学,莱顿大学医学中心,加州大学,多伦多大学和 CeMM 的 JörgMenche 小组的科学家合作完成的。

这些研究人员研发了一种新型遗传筛选技术,寻找可行的相互作用,他们利用全基因组功能丢失方法和基因捕获技术实现了插入诱变。通过这种方法,他们发现了其中的关键:研究人员发现一种酶能够去除泛素。

当被称为 USP48 的酶被 CRISPR/Cas9 人工破坏时,FA 缺陷型细胞对 DNA 损伤化合物会变得不敏感,DNA 损伤清除增加。通过进一步对潜在过程进行机制分析,研究人员发现即使恢复了受损 DNA 的修复,FA 缺陷细胞中 USP48 会失活。

“我们的研究结果显示,USP48 失活减少 FA 缺陷细胞的染色体不稳定性,”Joanna Loizou 解释说,“这表明了 USP48 在控制 DNA 修复方面的作用,因而可以作为一个潜在的靶点,用于 Fanconi 贫血症的治疗。”

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1 Map of synthetic rescue interactions for the Fanconi anemia DNA repair pathway identifies USP48 暂无下载

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