单一分子揭示肾病风险

2018-05-01 序说
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Nate Henry(右)是 Nick 的健康的双胞胎兄弟。Nick 体内一种叫作 suPAR 的高水平分子或是导致他产生疾病的原因。 图片来源:Kevin Beasley

据《Science》网站 报道 ,Nick Henry 首次感到肾病症状是在 2004 年,事情发生在他 19 岁时被一只蜘蛛叮咬产生严重反应之后。“有一天早上我醒来后,从头到脚都是肿胀的。”他回忆说。这种肿胀是他的肾脏不再正常工作的标志。活组织检查证实他患有局灶性节段性肾小球硬化症(FSGS),这是一种严重的肾脏疾病。

随后,Henry 经过治疗后好转。然而,他的病情再次迅速恶化。到 2014 年 7 月,他位于美国路易斯安那州什里夫波特市医院的医生决定切除他的两个肾脏。次月,Henry 接收了来自健康的双胞胎兄弟 Nate 的肾脏移植。

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Nick Henry 进行了肾脏移植手术,但他的新器官迅速恶化,他在透析过程中度过了一夜。 图片来源:KEVIN BEASLEY

然而,肾移植一天之后,Henry 的肿胀感又来了。手术后三天,Henry 的医生不得不承认,新移植的肾脏已经发病了。Henry 新肾脏突然失去功能,这是长期以来困扰肾脏病医学领域的又一个病例,该现象可被追溯到 20 世纪 70 年代肾脏移植成为寻常之后。多达 30% 的肾移植在 FSGS 患者身上失败,其原因并非是医生猜测的身体免疫排异反应,而是因为新器官立即开始屈服于导致原有器官破坏的疾病过程。

慢性肾脏疾病影响着美国 14% 的人口,据估计,全世界有近 6 亿人受到影响。这种疾病会逐渐侵蚀肾脏过滤血液的能力,通常会导致心血管疾病和过早死亡。肾脏疾病尤其危险,因为当第一个诊断信号出现时,病人的大部分肾功能已经被不可逆转地“烧掉”。从历史上看,主要的危险因素是高血压、糖尿病和非裔美国人血统。

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Jochen Reiser 花了数年的时间收集证据证明 suPAR 对肾脏有强大的攻击作用。

在努力应对这一毁灭性疾病(并依靠透析来维持生命)时,Henry 去伊利诺斯州芝加哥咨询肾脏疾病专家、拉什大学医学中心内科主任 Jochen Reiser。Reiser 和其他人的研究极大地挑战了传统的肾脏病风险图景。他认为,如果 suPAR(一种被称为可溶性尿激酶纤溶酶原激活体受体的蛋白)水平较低,那些具有高风险基因的人将不会比没有这些基因变异的人更容易患上肾脏疾病;而如果 suPAR 水平很高,无论其是否具有基因突变,那么他们都更有可能患上这种疾病。

受到攻击的器官

在严重肾脏病情况下,一种血液传播分子——suPAR 会扰乱器官的过滤单元,或是肾小球(可清除血液中废物和液体)。其他的分子可能加剧这种攻击。

那么,导致这种损害的原因是什么呢?Reiser 怀疑,这种神秘的血源性分子会通过其细胞表面的受体分子扰乱足状突细胞。他关注的其中一种是β3- 整合蛋白,该分子的激活会扰乱细胞的形状和动力。当他寻找能改变整联蛋白受体锁的分子键时,他发现肿瘤学家已经在研究其中一种该类蛋白——尿激酶 PAR(uPAR),这是一种细胞表面受体,在癌症转移中起着重要作用。

当他得知 uPAR 可以从细胞表面被裂解并在血液中循环时,Reiser 变得更有兴趣了。因为它会变成一种可溶解的“表亲”,即 suPAR。Reiser 想,或许 suPAR 正是那个神秘的肾脏破坏因子。

2011 年,Reiser 和同事在《自然—医学》期刊上报告称,在细胞培养中,suPAR 会通过整合蛋白的途径破坏人体足状突细胞。这一发现使肾脏病学界既兴奋又极化。在《自然—医学》发表的一篇评论中,哈佛大学医学院研究肾脏病遗传学的 Martin Pollak 和西雅图华盛顿大学肾病学家 Stuart Shankland 将这些发现描述为“人们理解 FSGS 发病机理的范式转变”。

但一些研究团队无法在 FSGS 患者体内发现 suPAR 水平和疾病复发性之间的临床联系,而其他团队则质疑动物模型的方案和解释。不管 suPAR 是否真的会破坏肾脏,许多肾病学家认为其水平并非很有意义,当专家看到肾病患者时,suPAR 水平已经很高,而且没有任何预后价值。一名消息人士称,尽管有若干团队报告了不一致的结果,但 Reiser 声称已经找到了“圣杯”,“人们感到非常情绪化”。

不健康的征兆

suPAR 的另一个关键线索出现在欧洲。那里关注的重点是将该分子作为一系列疾病的潜在生物标记。

第一个线索来自艾滋病患者。丹麦哥本哈根大学 suPAR 研究先驱 Jesper Eugen-Olsen 和其他人在 20 世纪 90 年代早期检查了 300 多名艾滋病患者的血液,然后才有了拯救生命的抗逆转录病毒疗法。所有这些病人都已经死亡,但回顾性分析显示,他们的 suPAR 水平与疾病进展呈诡异的关联:更高的水平与更早的死亡有关。Eugen-Olsen 随后与西非国家几内亚比绍的一家医院合作再次发现,更高的 suPAR 水平预示着感染者会更快死亡。然而,令人惊讶的是,suPAR 还预示着那些没有罹患艾滋病患者的死亡率;许多人被证明患有肺结核。这一发现让他猜测,suPAR 可能是慢性炎症的一个更普遍的生物标记。

2001 年,Eugen-Olsen 创立了“病毒门”公司,开始生产一种相对便宜的测试方式,以测量血液中的 suPAR 含量。他和哥本哈根的同事开始研究大型同生群中研究项目中储存的血液样本。在一个叫作 MONICA 的项目(对健康丹麦人进行了约 13 年的监测)中,suPAR 水平的升高与高风险的心血管疾病、Ⅱ型糖尿病、癌症和过早死亡有关。另外两大欧洲人群——参加了马尔默饮食和癌症研究以及丹麦 Inter99 研究的人群,也显示出类似的联系。

这些发现引起了亚特兰大艾莫利大学医学院研究人员的注意,他们一直在寻找更好的新生物标记物来预测心脏病患者的不利风险。正如他们 2014 年发表在《美国心脏协会杂志》上的报告中所指出的,较高的 suPAR 水平预示着心脏病发作和死亡。除了作为不健康的预兆之外,suPAR 似乎是对不健康生活方式的一个非常敏感的指标。研究表明,该蛋白质在血液中的水平通常会随着肥胖和吸烟而上升。

Reiser 认为,suPAR 对免疫系统发送紧急信号时的一种古老而非特异性的方式,当生物体面临来自疾病或环境的严重挑战时,它就会向主要器官系统发送紧急信号。他说,肾脏损害是这种重要信号传导机制的长期成本。

对于 Reiser 来说,艾莫利大学的心脏生物库提供了一个机会来消除这样的观点,即高水平的 suPAR 仅仅是肾功能衰竭的非特异性标志,而不是原因。他立即给艾莫利大学医生和研究专家 Salim Hayek 发了一封电子邮件。艾莫利团队很快同意对超过 1300 名患者进行后续的肾脏检查,这些患者在注册时没有任何肾功能障碍的证据。研究小组发现,高水平的 suPAR 与此后肾脏疾病的发展有很强的联系。对于最高水平的 suPAR 患者来说,其患肾病的风险是最低组患者的 3 倍,而 suPAR 水平可以在第一个症状出现 5 年前预测出肾脏疾病。“其效果是巨大的。”Hayek 回忆道。

证据即是治疗

然而,肾病学家仍然对 suPAR 是否真的在攻击肾脏存在分歧,如果是的话,那么影响有多严重。质疑者指出,目前存在冲突性的临床结果,而且 Reiser 的研究小鼠体内的 suPAR 水平升高时产生的肾脏损伤进展缓慢。加州大学移植专家 Flavio Vincenti 说,2011 年的动物和临床数据是“能获得的最完整的”“但在某种程度上,必须有独立的数据重复”。

这场争论可能不会让每个人满意,除非临床试验能够无可辩驳地表明,移除 suPAR 能够治疗或减缓肾脏疾病的恶化。若干团队正在尝试开发一种单克隆抗体药物,将 suPAR 从血液中去除。不过,第一个人体证据可能并非来自于药物,而是来自医疗设备。德国贝尔吉施格拉德巴赫的 Miltenyi 生物技术公司制造了一种装置,可以从血浆中去除物质。该公司还在开发一种技术,可以选择性地将 suPAR 从患者的血液中去除。该公司首席执行官 Stefan Miltenyi 说:“关键问题是,suPAR 究竟是导致肾脏疾病的原因,还是说只是一个旁观分子。”Miltenyi 希望在 2019 年启动一项临床试验进行研究。

对于像 Henry 一样依靠 8 小时的透析来维持生命的 FSGS 患者来说,突破性的治疗方法不可能很快实现。但 suPAR 已经开始影响临床决策。Henry 的移植医生、路易斯安那州立大学的 Neeraj Singh 利用 suPAR 水平管理若干名肾脏病人的护理。此外,自 2013 年以来,每一位抵达哥本哈根大学医院急诊部的病人都接受了 suPAR 测试,以帮助医生进行分诊并进行出院决定。

Reiser 经常把 suPAR 比作胆固醇—— 一种可以被监测甚至最终可以被控制的关键标记和疾病相关的分子。但他认为,在基因组学和个性化医疗时代,suPAR 的主要教训值得警惕。尽管大量的注意力(和政府资金)被用于识别与疾病相关的基因,但环境有时会战胜它们。“我认为基因增加了风险因素,这是其中的一部分。”他承认,“但环境是一个被低估的修饰词,坦率地说,它比潜在的基因事件更重要。”

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    肾病,肾脏的各种病症。人体脏腑之间,内环境与外环境之间均保持动态平衡。内外界多种致病因素如果破坏了人体的平衡,导致脏腑气血功能失调,病及于肾,引起肾脏疾病产生。发病先决条件,在与人体正气的强弱,及邪正交争和双方盛衰情况。导致肾脏疾病的病因多种多样,六淫、七情、饮食、劳逸、房劳、药毒、意外伤害等内外因素均可致病。并且在疾病发生、演变过程,病因和病理产物常互相作用,互为因果。某一阶段病理产物也可成为另一阶段致病因素,并导致疾病的发生。

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