厦大刘文教授课题组发文 Molecular Cell 杂志揭示乳腺癌表观遗传调控重要发现

2018-04-17 序说
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2018 年 4 月 5 日,《细胞》杂志子刊《分子细胞》(Molecular Cell)在线发表了厦门大学药学院“青年千人”刘文教授课题组的研究成果“JMJD6 Licenses Estrogen Receptor α-Dependent Enhancer and Coding Gene Activation by Modulating the Recruitment of the CARM1/MED12 Co-activator Complex”。该研究工作阐述了含有 jumonji C(jmjC)结构域的去甲基化酶蛋白家族成员中的 JMJD6 对雌激素受体阳性(ERα+)乳腺癌细胞中雌激素诱导的增强子 RNA(enhancer RNA, eRNA)及其邻近靶基因转录激活的表观遗传调控分子机制,揭示了 JMJD6 是调控相关乳腺癌细胞的生长和肿瘤形成的重要因子,并且这样的功能和其酶活性密切相关,为相关乳腺癌的防治提供了潜在的药物靶点。

乳腺癌中大约三分之二左右为雌激素受体阳性,雌激素受体阳性乳腺癌发生发展的主要原因之一是雌激素水平紊乱而导致的细胞内雌激素 / 雌激素受体介导的基因转录的异常激活。对于这类乳腺癌的常见治疗方式为内分泌治疗,如雌激素受体的拮抗剂他莫昔芬和芳香酶抑制剂等。但是,耐药和肿瘤复发是临床上亟待解决的问题。由此,寻找这类乳腺癌新的药物治疗靶点,并对其作用机制进行研究具有重要的意义。

大量研究表明,在雌激素受体阳性的乳腺癌细胞中,雌激素受体通过和基因组中的增强子(enhancer)结合并且激活相应区域产生一种新型非编码 RNA(增强子 RNA)。增强子的激活对于邻近雌激素靶基因的转录激活至关重要。然而可供靶向的、对增强子激活至关重要的“分子开关”鲜有报道。在这项研究中,通过一系列的高通量测序和定量质谱技术,研究团队发现在雌激素受体阳性的乳腺癌细胞中,在雌激素诱导下,JMJD6 能被特异性地招募到雌激素受体结合的活性增强子区域,并对增强子 RNA 及其邻近的编码基因的转录激活起决定性作用。进一步的机制研究表明 JMJD6 和 Mediator 复合物中的 MED12 相互作用,并且对 MED12 结合到活性增强子区域起调控作用。基于此,研究团队进一步证实了 JMJD6 对乳腺癌细胞的生长和小鼠体内移植瘤的形成起重要作用,并且和其酶活性密切相关。

在此之前,刘文教授揭示了 JMJD6 和其相互作用的 BRD4 蛋白通过与基因组特定增强子结合远程调控 P -TEFb 蛋白复合体的活性,从而调控邻近编码基因转录延伸(transcription elongation)的转录调控新颖模式 (Cell. 2013 Dec 19;155(7):1581-95)。随后,刘文教授课题组发现了 JMJD6 的另一个功能:直接和 RNA 发生相互作用,作为一个 RNA 结合蛋白在基因可变剪接中发挥至关重要的作用 (Nucleic Acids Res.2017 Apr 7;45(6):3503-3518) 。而 4 月 5 号在线发表的这篇研究论文则是关于 JMJD6 这个蛋白的又一力作,揭示了其在疾病(乳腺癌)中调控基因转录的功能和分子机制。可喜的是针对 JMJD6 酶活性抑制剂的工作也在积极开展,这样的小分子将对 JMJD6 参与的疾病提供一个潜在的新颖的治疗方式。

该研究依托厦门大学药学院、福建省药物新靶点研究重点实验室和细胞应激生物学国家重点实验室等平台完成,得到了国家自然科学基金“重大研究计划:基因信息传递过程中非编码 RNA 的调控作用机制”(培育项目)(91440112)、“优秀青年科学基金项目”(31422030)、“面上项目”(31371292)等一系列项目的资助。

论文链接为http://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(18)30187-4

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