Immunity:非编码 RNA 维持造血干细胞静息态的分子机制

2018-04-13 序说
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中国科学院生物物理研究所范祖森研究员在环状 RNA 调控造血干细胞稳态机制领域取得突破进展,揭示了一类特殊的环状 RNA 维持 LT-HSCs (Long-term Hematopoietic Stem Cells,长期造血干细胞)静息态的分子机制。研究成果以 “A Circular RNA Protects Dormant Hematopoietic Stem Cells from DNA Sensor cGAS-Mediated Exhaustion”(一类环状 RNA 抑制由 DNA 感受器 cGAS 所介导的长期造血干细胞耗竭)为题,于 4 月 3 日在著名学术期刊 Immunity(《免疫》)上 在线发表

成人的造血干细胞在骨髓内绝大多数以静息状态存在,同时保持着自我更新及分化的潜能。长期造血干细胞(Long-term HSCs , LT-HSCs)作为潜能最高的干细胞系,为短期造血干细胞、多能干细胞等祖细胞提供了持续性细胞补给。然而,造血干细胞的干性维持受转录因子及骨髓内环境等多种因素的影响,它们在平衡静息状态与激活状态之间的精细调控机制尚未完全得到解析。

“基因信息传递过程中非编码 RNA 的调控作用机制” 重大研究计划的重要科学问题之一就是 “发现与遗传信息传递相关的新的非编码 RNA,特别是长非编码 RNA 及其功能”。

范祖森研究员课题组为筛选和发现新的环状 RNA 在造血干细胞中的功能,首先从小鼠骨髓中分别分离了长期造血干细胞(LT-HSCs)与多能干细胞(multipotent progenitor cells ,MPPs),并在转录组水平解析二者的基因表达谱,发现 D430042O09Rik 基因可表达一类特殊的环状 RNA,在 LT-HSCs 的细胞核内高度表达,其缺失会引起小鼠骨髓中静息态 LT-HSCs 的急剧减少。进一步研究发现,D430042O09Rik 基因的敲除可引起 LT-HSCs 内 I 型干扰素的表达升高,这种环形 DNA 还与一种重要的 DNA 感受器分子 ---- 环状 GMP-AMP 合成酶(Cyclic GMP-AMP (cGAMP) synthase , 简称 cGAS)发生相互作用。他们把这种环状 RNA 命名为 cGAS 拮抗环状 RNA (circular RNA antagonist for cGAS,cia-cGAS)。

cGAS 作为胞质 DNA 感受器已被广泛研究。在结合 DNA 时,cGAS 会催化 cGAMP 的生成,cGAMP 能结合干扰素刺激因子(Stimulator of Interferon Genes,STING,又称为 MITA)并诱导 cGAS-STING 信号通路的激活,从而上调 I 型干扰素(type I IFN)的表达和一系列免疫反应。cGAS 不仅可以识别病原性 DNA,还可识别机体自身 DNA。在造血干细胞中,细胞核内的 cGAS 是如何避免与自身 DNA 结合并防止自身免疫反应和机体损伤,仍少见研究报道。范祖森研究员课题组的本项工作中,进一步从分子机制角度对 cGAS 拮抗环状 RNA 如何维持造血干细胞稳态进行探讨,结果提示,cia-cGAS 在 LT-HSCs 中与 cGAS 分子形成复合物,抑制了 cGAS 的酶活性,因此阻碍了 cGAS 结合基因组 DNA,从而不能激活 I 型干扰素的表达。

动物实验显示,在 cia-cGAS 敲除的小鼠中,poly(I:C)(一种合成型的双链 RNA(dsRNA) 的类似物)与 HSV 病毒的刺激均可导致大量 I 型干扰素的产生,从而诱发自身免疫性疾病。

这项研究不仅发现了一个起源于 D430042O09Rik 基因转录本的环状 RNA(研究人员将其命名为 cia-cGAS),而且探讨了这个新型环状非编码 RNA 对造血干细胞的干性维持的分子机制机制,为有效防治自身免疫性疾病与血液系统恶性肿瘤提供了新思路和潜在药物研发靶标。

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    中国科学院生物物理研究所是国家生命科学基础研究所,创建于 1958 年,其前身是 1957 年建立的北京实验生物学研究所,著名生物学家贝时璋院士任第一任所长,现任所长为徐涛研究员。

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