中科大在乙肝病毒导致肝癌的免疫逃逸机制研究中取得重要进展

2018-04-04 序说
0 0

3 月 28 日,自然出版集团旗下《Nature Communications》杂志 在线发表 了中国科学技术大学免疫学研究所田志刚教授课题组与山东大学药学院张彩教授课题组联合攻关的研究论文“Oncofetal gene SALL4 reactivation by hepatitis B virus counteracts miR-200c in PD-L1-induced T cell exhaustion”,该项研究成果揭示了乙肝病毒感染导致机体 T 淋巴细胞免疫耗竭的新机制。

慢性病毒感染和肿瘤微环境可以诱使机体抗病毒或抗肿瘤特异性 T 细胞衰竭,使其增殖能力和效应功能严重受损,致使机体免疫应答无法抵抗病毒感染或肿瘤发生。T 细胞共抑制受 / 配体被认为是慢性病毒感染和肿瘤中 T 细胞耗竭的关键调节因素,据此原理诞生了卡控点免疫疗法(Checkpoint Immunotherapy),成为 2013 年度世界十大科技进展榜首和美国 2016 年启动的“癌症登月计划(Cancer MoonShot)”的核心手段。然而,慢性病毒感染、肿瘤发生和介导 T 细胞耗竭的共抑制受 / 配体三者之间相互影响的分子机制尚不清楚。

课题组通过 HBV+ 肝癌患者队列进行肝癌组织的分子病理学研究,发现肝癌细胞的锌指转录因子 SALL4(一种肝脏胚胎蛋白)和 T 细胞共抑制配体 PD-L1 的表达水平均与 miR-200c 水平呈明显的负相关;通过大样本肝癌病人生存期回顾分析,发现低表达 SALL4 或 PD-L1 及高表达 miR-200c 的患者具有更长的生存期。以 HBV+ 肝癌细胞为模型探讨其分子机制,发现 miR-200c 可直接靶向 PD-L1 的 3'-UTR 以控制其表达,过表达 miR-200c 能直接抑制 HBV 诱导的肝细胞 PD-L1 表达,证实 miR-200c 是 PD-L1 表达的阻遏因子;进一步发现 HBV 感染可以再激活正常成年肝脏不表达的癌胚蛋白 SALL4,而 SALL4 可特异性负向调控 miR-200c 的转录,使 miR-200c 失去对 PD-L1 表达的阻遏作用,导致 PD-L1 高表达。应用 HBV 携带小鼠模型进一步确证,HBV 可以导致小鼠肝细胞 PD-L1 高表达,并伴随抗 HBV 特异性 CD8+ T 细胞的耗竭;抑制 SALL4 表达或增强 miR-200c 表达或用抗体阻断 PD-L1 均能明显削弱 PD-L1 介导的 T 细胞耗竭。课题组首次揭示了在 HBV 感染和肝癌发展期间存在调节 PD-L1 表达的 HBV-pSTAT3-SALL4-miR-200c-PDL1 分子轴,基于该分子轴的干预策略对于逆转病毒或肿瘤诱导的免疫细胞功能衰竭具有重要意义,为 Checkpoint 免疫治疗提供了新思路。同时,课题组还揭示 miR-200c 和 SALL4 可能对 HBV+ 肝癌患者的预后具有预测价值,具有重要的分子病理学意义。

c515ff9b-c3bd-4161-8939-c054a8c517ca

图. HBV 感染通过 HBV-pSTAT3-SALL4-miR-200c-PD-L1 诱导 T 细胞耗竭

该研究工作得到了国家自然科学基金资助。共同第一作者是中国科大孙成副教授、山东大学兰培祥博士和韩秋菊副教授。华中科技大学张智红教授和安徽省立医院黄强主任等参与研究工作。

期刊参考

# 论文信息 引用次数 全文下载
1 Oncofetal gene SALL4 reactivation by hepatitis B virus counteracts miR-200c in PD-L1-induced T cell exhaustion 暂无下载

相关标签

  • 肝癌

    肝癌

    肝癌即肝脏恶性肿瘤,可分为原发性和继发性两大类。原发性肝脏恶性肿瘤起源于肝脏的上皮或间叶组织,前者称为原发性肝癌,是我国高发的,危害极大的恶性肿瘤;后者称为肉瘤,与原发性肝癌相比较较为少见。继发性或称转移性肝癌系指全身多个器官起源的恶性肿瘤侵犯至肝脏。一般多见于胃、胆道、胰腺、结直肠、卵巢、子宫、肺、乳腺等器官恶性肿瘤的肝转移。

  • 乙肝病毒

    乙肝病毒

    乙型肝炎病毒简称乙肝病毒。是一种 DNA 病毒,属于嗜肝 DNA 病毒科(hepadnavividae)。根据目前所知,HBV 就只对人和猩猩有易感性,引发乙型病毒性肝炎疾病。完整的乙肝病毒成颗粒状,也会被称为丹娜颗粒(Dane)。1965 年由丹娜发现。直径为 42 纳米。颗粒分为外壳和核心两部分。

参与讨论

使用匿名身份评论
  • 暂无评论,请抢占。