这名 32 岁的女教授,能带来控制基因的抗癌新药吗?

2018-03-14 序说
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日前,位于大波士顿地区的 Foghorn Therapeutics 宣布,从知名的 Flagship Pioneering 等知名风投处获得了 5000 万美元的投资,专注于一类创新抗癌药物的研发。“我从没见过像这样的药物,”Flagship 的一名合伙人说道:“它用一种全新的方式来解释,是什么在细胞中导致了疾病。它也打开了一扇通往新世界的大门,让我们思考治疗癌症等严重疾病的可能。”

投资人眼中具有颠覆性的抗癌技术,来自丹娜·法伯癌症研究所希格尔·卡多赫(Cigall Kadoch)教授团队的研究。今年只有 32 岁的她,被誉为是生物学领域的一颗超新星。

爱解谜的姑娘

希格尔出生在一个普通的家庭,她的父母从事的是室内装潢,不会想到自己的女儿有朝一日会走上科学的道路。

但希格尔年纪轻轻就显示出了一名优秀科学家的潜质——对未知的无限好奇,以及解开难题后的喜悦。据希格尔回忆,在她上高中的时候,一场变故决定了她的职业道路。当时,一名从小照顾她,给她灌输科学之美的家政人员因乳腺癌不幸去世,这给希格尔留下了很深的印象。“我感到非常悲伤,也为自己对一切的不了解而感到沮丧,” 希格尔说道:“我对自己说,癌症就是一个还没有人解开的谜题,我要去解开它。”

就是这样一个现在看来稍显幼稚的“战斗宣言”,让希格尔走上了癌症研究的道路。她在本科预修了医学课程,并申请上了斯坦福大学的博士项目,师从于发育生物学大牛、美国科学院院士 Gerald Crabtree 教授,主攻癌症生物学。值得一提的是,Crabtree 教授正是生物技术新锐 ARIAD Pharmaceuticals 的创始人,专注癌症机理的研究与转化。

在博士期间,希格尔一共发表了两篇论文——第一篇发表在《细胞》上,阐述了一个“染色质重排复合体”的基因突变,会导致罕见的滑膜肉瘤。希格尔与 Crabtree 教授是这篇论文唯二的作者;第二篇发表在《Nature Genetics》上的论文,则进一步阐述了这些复合体导致癌症的机理。由于她的发现,人类首次意识到,一种叫做 BAF 复合体的结构一旦出现缺陷,就会导致 20% 的人类癌症。

博士毕业后,希格尔在 Broad 研究所做了一场学术报告,介绍了她的工作。报告一结束,现任诺华生物医学研究所(NIBR)所长,当时任职于 Broad 研究所的 Jay Bradner 博士就对丹娜·法伯癌症研究所的管理人员说,“我们必须把她招进来。”

就这样,博士毕业不到 3 年的希格尔顺利入职丹娜·法伯癌症研究所。她同时也是哈佛医学院的助理教授,Broad 研究所的研究员。取得这一系列头衔时,她只有 27 岁,是哈佛医学院历史上最年轻的教职人员之一。

BAF 复合体

有了自己的实验室,希格尔一头扎进了 BAF 复合体的研究中。随着基因组数据的越发普遍,人们开始意识到,之前默默无闻的几类基因,对于癌症有着极大的影响。其中,研究人员们惊讶地发现,大量涉及表观遗传学调控的基因突变在这个过程中起到了重要作用。

BAF 复合体正是一类可以对基因进行表观遗传学调控的蛋白复合体。它能控制 DNA 关键区域的“开”和“关”,从而确保正确的基因能在正确的时间得到表达。一旦出现突变,它就会错误地激活不该激活的基因,引起一系列后果,甚至导致癌症。

在 BAF 复合体中,希格尔的团队关注一个独特的亚基 SS18。她发现,如果这个亚基出现突变,就会导致癌症。事实上,在所有的人类滑膜肉瘤患者中,这个 SS18 亚基的尾部结构都发生了改变,没有例外。而当研究人员们将突变的 SS18 亚基注入到正常细胞内后,细胞也立刻出现了癌变的迹象。

“这条小小的尾巴要对这类癌症负责”,希格尔说道。

可喜的是,这样的变化是可逆的。当过多的突变 SS18 进入细胞内,会导致细胞的癌变。而当大量正常的 SS18 被引入细胞,则能在复合体中取代突变的 SS18,控制细胞癌变的进展,甚至当场杀死癌细胞。

这一发现有着重要的临床应用价值。希格尔立刻得到了全世界的关注,并斩获了“福布斯 30 under 30”、“麻省理工科技评论 35 岁以下创新者”、以及 Business Insider“生物医药 30 名 40 岁以下年轻领袖”等荣誉。一些评语指出,希格尔将基因突变与癌症挂起了钩,并带来了可成药的靶点,这有望用于治愈癌症。

“如果我们能理解这些染色质复合体的错误结构会如何导致癌症,就有望设计出特定的治疗策略。”希格尔说。

梦想启航

医药界立刻看到了这项技术的潜力。基因调控在细胞中非常普遍。据估计,由于“失控”导致的癌症超过了 20 种,涉及非小细胞肺癌等常见癌症。“这项发现的潜力巨大”,希格尔说。

在一名朋友的介绍下,希格尔与 Flagship 的合伙人 Douglas Cole 博士见了面,并以此为契机,于 2016 年创立了 Foghorn Therapeutics,将实验室中的发现转化为调控突变基因的具体疗法。

希格尔管新公司的平台叫做“基因交通管制”。拿机场做比方,空管需要对几百架飞机做详尽的指挥,告诉它们在何时、于何地、该做怎样的行动。如果空管指挥塔的通讯失灵,就会酿成大祸。我们的身体也同样如此——细胞需要能控制基因表达的时间、位置、以及顺序,这一切均由染色质调控系统负责。而 Foghorn 要做的,就是靶向这一调控系统。

这一新颖思路吸引到了资深医药人的加盟。目前,Foghorn 的首席执行官是 Adrian Gottschalk 先生,他曾任 Biogen 公司高级副总裁,负责神经退行性疗法的开发,以治疗阿兹海默病、帕金森病、以及“渐冻人症”(ALS)。“当时,我意识到这个发现对于生物学是如此的基础和重要,其背后的科学是如此的不可思议,” Gottschalk 先生说道:“我也对希格尔留下了很深的印象,她的能量与激情感染了我。”

如今,Foghorn 已经有了 20 多名员工,主导的新药也正在临床前的开发与优化之中。它所针对的适应症包括滑膜肉瘤、前列腺癌、以及非小细胞肺癌。一些人相信,由于这一机制在生物体中如此普遍,它甚至有望用于治疗自闭症、精神分裂症等神经疾病。当然,要看到人体试验的启动,我们或许还需要等上几年。但今日获得的 5000 万美元融资,无疑将加快这一进程。

一路走来,希格尔依旧是那个爱解谜的女孩,仿佛一切都没有改变:超过 20000 条基因塑造了人类,而基因的调控则能影响我们的健康。针对基因调控能为癌症患者们带来新药吗?对希格尔来说,Foghorn 将帮助她找到谜题的答案。

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