新一代测序的未来,一家独大还是群雄并起?

2018-03-08 序说
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十年前,新一代测序市场上三足鼎立。454、Illumina 和 ABI 公司你追我赶,大大推动测序技术的发展。如今,基因组测序领域的竞争仍在继续,但激烈程度远远不及以往。《GEN》杂志近日 发表 一篇题为“Sequencing Within Reach”的文章,探讨各种测序工具的发展是否能促进测序的普及。

在 2007-2012 年期间,DNA 测序的成本下降了四个数量级,这在很大程度上要归功于 Illumina。1000 美元,甚至 100 美元的基因组更有望成为现实。不过,在过去几年里,测序成本下降的速度已经趋于平稳。专家表示,竞争在放缓。

过去十年间,Illumina 一直是测序市场上的领导者。SanDiegOmics 公司的顾问 Shawn Baker 表示:“很难说 Illumina 最激烈的竞争对手是谁,因为 Illumina 太强大。他们有许多竞争对手,但每个对手只在特定领域竞争,没有人像 Illumina 那样覆盖整个测序领域。”如果必须选择,Illumina 最大的竞争对手可能是 Thermo Fisher,但是 PacBio、Oxford Nanopore 和华大基因(BGI)也是某些市场的竞争者。

1000 美元基因组?

许多评论家认为,1000 美元的基因组最终将会成为现实。Illumina 的董事会主席 Jay Flatley 在几年前表示,Illumina 已经跨过了这道坎。不过,在如今的 2018 年,它是否真的实现取决于你如何做这道数学题。

Baker 表示,Illumina 最新的 NovaSeq S4 流动槽让用户能以 800 美元的价格测序人类基因组。Illumina 的产品营销总监 Joel Fellis 博士曾在 2017 年的 ASHG 年会上表示,Illumina 正在迈向 100 美元的基因组,但没有具体说明何时或如何实现。

Fellis 博士承认,对于不能满负荷运行 NovaSeq 的实验室来说,光是试剂的成本就可以轻松达到 800 美元。因此,1000 美元基因组对这些实验室来说并不像大规模研究中心那么现实。况且,Illumina 顶级平台 NovaSeq 6000 系统的成本将近 100 万美元(价格仅适用于美国)。

与此同时,英国的研究人员首次利用 Oxford Nanopore 的长读长数据完成了 30 倍人类基因组的组装。这家公司的首席技术官 Clive Brown 在今年 1 月份宣布,PromethION 仪器已经实现了一个里程碑,以不到 1000 美元的成本达到了 30 倍的覆盖度。

长短读长之争

采取什么样的测序策略,这要取决于几个因素。如果研究团队了解突变可能发生的位置,那么短读长测序也许是理想的。大多数的人类外显子组和全基因组测序都是利用 Illumina 的短读长平台开展的。如果研究人员有意从头组装某种生物的全基因组,或获取单体型信息,那么长读长更受欢迎。

同时,成本也是一个考虑因素。从外显子组到全基因组,试剂成本会上升。专家认为,无论是研究整个基因组,还是其中的一部分,一旦长读长的价格下降,短读长将不会使用,至少不会像现在这么普遍。不过,《OMICS: A Journal of Integrative Biology》杂志的主编 Vural Özdemir 博士说:“当下我会选择短读长,无论是成本还是实用性。”

Coriell 医学研究所测序和芯片中心的主任 Pan Zhang 博士说:“研究尚未证明基因组关联研究对听力损失方面的研究有效。对于这种了解不多的遗传病,你需要一种快速且高效的探索工具,来分析多个样本中的多个基因。”

Thermo Fisher 正在为这种数据不太密集的应用开发工具,以便应用于临床环境的靶向测序,如上文提到的听力损失研究。据 Baker 介绍,Thermo 之所以采取这一策略,是因为它的平台无法大规模扩展,与 Illumina 的大型仪器竞争。

新的竞争对手

文章指出,关于 Illumina 在测序领域的主导地位,从 PubMed 的搜索结果中可见一斑。2017 年,2500 多项研究提及“Illumina”,352 项研究提到“PacBio”,78 项研究提到“Oxford Nanopore”。Thermo 的“Ion Torrent”被 178 项研究提及,而 QIAGEN 的“GeneReader”是新成员,只有两项研究提及。

Baker 表示,GeneReader 很有趣,这不是因为技术本身,而是 QIAGEN 的定位方式。“QIAGEN 没有在技术特征或价格上与 Illumina 竞争,而是将测序仪与流程中的其他产品(包括样本制备和数据分析)相结合,带来一个‘从样本到答案’的解决方案。这使其成为临床市场的一个有趣选择。”

华大基因也是另一个竞争对手。2017 年 12 月,华大基因宣布与 Sanguine BioSciences 合作,将 1000 多名类风湿性关节炎患者的全基因组和电子病历数据相关联。据介绍,BGI 测序仪的与众不同之处在于使用纳米球来扩增 DNA。与乳液 PCR 相比,纳米球的错误率略低。

梅奥诊所技术评估小组的主任 David Smith 认为,BGI 的技术有可能改变市场的格局。“BGI 现在以 600 美元的价格提供 WGS 服务,他们计划在未来两年内降至 100 美元。当 WGS 的总成本降至 100 美元,这可是一件大事,因为 WGS 将成为一种广泛适用的经济实惠检测。”Smith 博士表示,BGI 正考虑将一些测序仪给梅奥诊所使用。他认为这样的举动将威胁到 Illumina,并推动该公司降价。

另外,Thermo Fisher 在今年 1 月也推出了 Ion GeneStudio S5 系列测序仪,这是一种基于芯片的测序仪,适合靶向测序实验。另一家新公司 Stratos Genomics 将推出基于纳米孔的 Sequencing by Expansion(SBX™)技术。这家公司已经筹集到 2000 万美元的风险投资,将用于最终的系统开发。

如何建立共识

文章指出,严重依赖特定的测序方法或工具,都可能引入偏倚,因此正交法才是首选。事实上,许多研究似乎都采用了混合方法来测序和解释结果,表明这些公司也许不是竞争对手,而是相互补充。

即使强大如 Illumina,也认识到使其技术与其他产品兼容的重要性。Illumina 产品营销总监 Kevin Meldrum 表示:“我们承认,我们并不是万能的。”他认为,每家公司都应该更主动地接纳其他公司,而不是将其视为竞争对手。Illumina 目前正与几家公司(包括 PerkinElmer 和 Eppendorf)合作,实现样本制备的自动化。

2018 年 1 月,华大基因也宣布再次购买 10 台 PacBio Sequel 系统。同时,Illumina 与 Thermo Fisher 建立伙伴关系,让 AmpliSeq 技术与 Illumina 测序仪兼容。Baker 博士认为:“AmpliSeq 是 Ion 相对于 Illumina 的一个主要优势。如此看来,Thermo 似乎放弃了 NGS 竞赛,认为售卖试剂可以赚更多的钱。”

当然,随着测序技术的发展,基因组分析的能力也必须得到提高。Özdemir 博士总结道:“在 5 -10 年内,WGS 将变得常规,那些多功能、准确且便宜的平台将占领市场,但我们需要对新技术进行直接比较,以了解其临床有效性和实用性。”

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    华大基因(BGI)

    深圳华大基因股份有限公司(简称华大基因)拥有世界最强大的测序能力。通过基因检测等手段,为医疗机构、科研机构、企事业单位等提供基因组学类的诊断和研究服务。

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    Illumina

    Illumina Inc. 成立于 1998 年,总部位于美国加州圣迭戈,在巴西、英国、荷兰、中国、新加坡、日本、澳大利亚也设有分部,全职雇员 4600 人,是一家遗传变异和生物学功能分析领域的生物科技公司,是全球最大的基因测序公司、全球第二的分子诊断公司,全球第三的仪器公司。

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    Oxford Nanopore Technologies (简称 Oxford Nanopore)研发了世界上首例且唯一的便携式纳米孔 DNA/RNA 测序仪, MinION。 此产品具有便携,实时,超长测序读长,和低成本的特点。

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