北大徐冬一课题组发现复制叉重启调控机制

2017-11-15 序说
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2017 年 11 月 6 日,国际知名学术期刊《eLIFE》发表 了北京大学徐冬一课题组题为“ 53BP1 and BRCA1 control pathway choice for stalled replication restart”的研究论文。文章发现了在复制压力下,53BP1 和 BRCA1 分别调控两条拮抗的复制叉重启通路,进而修复 DNA 双链断裂损伤,并初步探明了两条通路的机制。

DNA 复制胁迫造成的复制叉停滞是癌细胞基因组重排的主要来源。最近的研究表明,它也是引起癌症的基因突变的主要来源。细胞有多种途径修复停滞复制叉,确保基因组完整性,抑制癌症。由于 DNA 复制机制的固有的复杂性,加上它与 DNA 修复机制的交汇,使得停滞复制叉修复的机制变得更加复杂。目前甚至并不清楚细胞内存在哪些复制叉修复途径,更不清楚这些途径如何被选择调控。这也是目前停滞复制叉重启研究中的瓶颈问题。

在之前研究中,他们发现 53BP1-RIF1 和 BRCA1 调控了 DNA 双链断裂修复途径的选择调控(Mol Cell 2013)。

在本研究中,他们发现 53BP1-RIF1 和 BRCA1 也控制了复制叉修复途径的选择调控。具体来说,他们发现细胞中存在两条主要的复制叉修复途径。其中一条依赖于 53BP1-RIF1。该途径会防止复制叉被切割,主要作用于复制胁迫早期,可以快速完成。另一条依赖于 BRCA1,是 BIR (break-induced replication) 途径。该途径存在 MUS81-SLX4 内切酶复合物介导的复制叉切割,主要作用于复制胁迫晚期,需要较长时间完成修复。53BP1-RIF1 和 BRCA1 相互拮抗,调控了这两条互不兼容的修复途径。此外,他们发现在复制胁迫过程中,细胞会增加 PLK1 的水平,促进 MUS81-SLX4 复合物组装,增加 BIR 途径,从而实现两条途径之间的转变。本研究为停滞复制叉修复的机制研究,打下了基础。由于癌细胞中普遍存在 DNA 复制胁迫,DNA 复制又是癌症治疗的最主要靶标之一,因此该研究为癌症治疗的新策略和新靶标提供了理论基础。

配图

该研究于 2017 年 11 月 6 日在线发表于 elife (Elife. 2017 Nov 6;6. pii: e30523)。北京大学生命科学学院郭荣和徐冬一为共同通讯作者,2012 级研究生徐毅曦和 2015 级研究生宁少楷为共同第一作者。该研究工作得到了科技部国家重点研发计划、国家自然科学基金、蛋白质与植物基因研究国家重点实验室等项目的资助。

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    DNA 复制是指 DNA 双链在细胞分裂分裂间期进行的以一个亲代 DNA 分子为模板合成子代 DNA 链的过程。复制的结果是一条双链变成两条一样的双链(如果复制过程正常的话),每条双链都与原来的双链一样(排除突变等不定因素)。 DNA 复制是一种在所有的生物体内都会发生的生物学过程,是生物遗传的基础。对于双链 DNA,即绝大部分生物体内的 DNA 来说,在正常情况下,这个过程开始于一个亲代 DNA 分子,最后产生出两个相同的子代 DNA 分子。亲代双链 DNA 分子的每一条单链都被作为模板,用以合成新的互补单链,这一过程被称为半保留复制。细胞的校正机制确保了 DNA 复制近乎完美的准确性。

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